No século VIII, em 715, Santarém é conquistada pelos muçulmanos, que passam a chamá‑la de Santarém.  

No século XII, em 1147, é reconquistada por D. Afonso Henriques.

No século XV, em 1491, dá‑se a morte trágica de D. Afonso, filho de D. João II e de D. Leonor. Era mês de julho. D. João II decidiu ir tomar banho ao rio e convidou o filho. Este recusou, alegando cansaço, mas depois arrependeu‑se e resolveu ir ter com o pai. Mandou aparelhar a mula em que costumava passear, mas encontraram-na já ensilhada com uma magnífica volta, rara e muito ligeira, pertencente ao seu escudeiro-mor. Sem querer esperar, montou o animal.

Chegado à margem do rio, encontrou o seu amigo D. João de Menezes e desafiou-o para um parelho. O animal, porém, tropeçou e caiu, ficando D. Afonso debaixo dele. Aterrorizado, D. João de Menezes correu em seu auxílio. O príncipe foi transportado num camaroeiro para uma cabana de pescadores, onde permaneceu inconsciente até morrer no dia seguinte.

À volta do moribundo juntaram-se o rei, a rainha e muitas outras pessoas. A consternação era enorme: os homens puxavam os cabelos e as barbas, as mulheres arranhavam o rosto até fazer sangue. D. Afonso tinha 16 anos. A sua mulher, D. Isabel, tinha 20. Tinham casado em Évora no ano anterior, em novembro de 1490.

No século XVI, em 1580, é aclamado rei, deliberadamente em Santarém, D. António, Prior do Crato. Junta-se ao povo. Um homem grita: “Sejamos hoje aqui todos doidos!” Um velho responde: “Haja quem queira!” E começa: “Todos nós o queremos!” Então o povo grita: “Real! Real!” — proclamando assim o rei de Portugal.

Santarém tem interesse turístico, apesar das grandes destruições do século XIX. Almeida Garrett, em Viagens na Minha Terra, escreveu: “Ah, Santarém! Abandonaram-te, mataram-te, e agora cospem no cadáver.”  

Apesar disso, Santarém possui um dos conjuntos de monumentos góticos mais importantes do país, datados entre os séculos XIII e XV.